丞相吕嘉的强烈反对。吕嘉在南越任职三代，根基深厚，手握军政大权，其家族在南越为官者达七十余人，势力盘根错节。他认为南越应保持独立，不愿受制于汉朝，更不满樛氏和赵兴的亲汉政策。吕嘉多次公开反对内附，甚至密谋发动叛乱。
元鼎五年（前112年），吕嘉终于付诸行动。他率领亲信部队攻入王宫，杀死了南越王赵兴、王太后樛氏，以及安国少季、终军等汉朝使者。消息传回长安，汉武帝震怒，立即下令出兵南越，以武力平定叛乱。
刘彻任命路博德为伏波将军，从桂阳出发，沿湟水南下；任命杨仆为楼船将军，从豫章出发，沿浈水东进；此外还派遣两名南越降将分别从零陵、苍梧进军，四路大军共计十万余人，水陆并进，直扑南越。
杨仆率领的东路军进展迅速，率先攻克南越的军事重镇寻峡，随后又攻破番禺城北的石门，缴获了南越的船只和粮食，为后续大军的推进奠定了基础。路博德的西路军则一路招降纳叛，许多南越城池闻风而降。
同年冬天，两路大军会师番禺城下。杨仆率军从东南方向攻城，路博德则从西北方向虚张声势，劝降敌军。在汉军的强大攻势下，番禺城内的南越守军纷纷投降，吕嘉和南越王建德（吕嘉所立）被迫出逃。路博德派军追击，最终在建德的逃船上将其抓获，吕嘉也在不久后被擒。
平定南越后，汉武帝在其故地设置了南海、苍梧、郁林、合浦、交趾、九真、日南、珠崖、儋耳九郡，将今广东、广西、海南以及越南中北部地区正式并入汉朝版图。这一举措不仅扩大了汉朝的疆域，还加强了中原地区与岭南地区的经济文化交流，促进了民族融合。
征服南越后，汉武帝的扩张步伐并未放缓，他又陆续将兵锋指向了西羌、卫氏朝鲜、东越和西南夷等地区，开启了新一轮的开疆拓土。
西羌是居住在今青海、甘肃一带的游牧民族，长期以来与匈奴存在联系，时常联合侵扰汉朝的西北边境。元鼎五年（前112年），西羌中的先零羌与封养羌等部联合匈奴，攻打汉朝的令居、安故等地，包围了枹罕城。
汉武帝任命李息为将军，与郎中令徐自为率军十万前往平定。汉军采取分化瓦解的策略，先击败了与西羌勾结的匈奴势力，然后集中兵力攻打西羌各部。西羌各部难以抵挡汉军的强大攻势，纷纷投降。
平定西羌后，汉武帝在今青海东部设置了护羌校尉，负责管理
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