223年），刘备去世，后主刘禅继位。
丞相诸葛亮受命辅佐后主刘禅，开府治事，聘任蒋琬为东曹掾。
后来，诸葛亮以益州牧的身份举荐蒋琬为茂才，蒋琬却将机会让给了刘邕、阴化、庞延和廖淳，
诸葛亮对蒋琬表示举不避嫌，才能够让其他被举荐的人感到安心，以表明人才推举的重要性；蒋琬听从，升任丞相府参军。
建兴五年（公元227年），诸葛亮率军北上驻扎在汉中，蒋琬与长史张裔统管丞相留守府的公务。
建兴八年（公元230年），蒋琬取代张裔担任长史，加授抚军将军。
诸葛亮多次兴兵北伐曹魏，在此期间蒋琬一直负责后勤事务，给前方部队筹备粮食和兵员。
诸葛亮每次都称赞蒋琬，志向忠诚，是值得托付大事的人。
不久，诸葛亮又秘密上表后主刘禅，如果自己发生不幸，朝政大事可交付给蒋琬接替。
建兴十二年（公元234年）八月，诸葛亮病逝，蒋琬升任尚书令。
不久，后主刘禅有擢升蒋琬代理中都护，假节，兼任益州刺史。
次年，蒋琬又升任大将军，录尚书事，封为安阳亭侯。
蒋琬接替已故丞相诸葛亮主持蜀国朝政，当时因为丞相诸葛亮刚去世不久，蜀国上下都面临危险的局势，众人无不感动恐惧。
蒋琬受到提拔重用，地位在群臣之上，但他既不感到忧伤，也不觉得喜悦，神态举止完全和平时一样。
因此，众人就逐渐对他感到佩服和认可。
延熙元年（公元238年），蒋琬率大军北上防备曹魏入侵，驻扎在汉中。
次年三月，后主刘禅擢升蒋琬为大司马，并下诏给蒋琬，命他开府治事。
大司马府的东曹掾杨戏，生性高傲而不讲礼节；
蒋琬平常和他谈论事情，他经常故意不回答。
有人因此想陷害杨戏，对蒋琬说杨戏怠慢于上级，应该治罪。
蒋琬却为杨戏说话，认为每个人想法都不一样，杨戏不回答自己的话，是因为他有不同的看法，
既不愿违背本心表示赞同，又不便公开反驳表示反对，才会默然无语，这正是杨戏的爽快之处。
担任督农的杨敏曾诋毁蒋琬，说他做事糊涂，不及前任主政的诸葛亮。
有人把这话告诉了蒋琬，督察百官的官员请求对杨敏追究治罪。
蒋琬却认为自己的确不如前任主政大臣诸葛亮，没有什么好追究的。
督察百官的官员一再要求，要追查杨敏诋毁蒋琬做事糊
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