明，所到之处皆有政绩，于是又被调入朝廷担任尚书。
章武三年（公元223年）四月，刘备在永安县的行宫去世，诸葛亮奉遗诏辅佐太子刘禅继位。
此前，吴王孙权曾派使者前来求和。对此，刘备先后派遣宗玮、费祎等人前去做回访。
丞相诸葛亮担心孙权要是得知刘备去世，会另有图谋，不知如何是好。彼时邓芝前来拜见诸葛亮，
向他表示当今圣上幼弱，并且刚刚继承皇位，蜀国应当派遣级别高的使臣前往吴国，重申两国交好的愿望。
诸葛亮称自己也早有此意，只是一直没能物色到合适的人选，不过今天总算找到了。邓芝问此人是谁，
诸葛亮表示，那正是邓芝自己啊。于是他便委派邓芝前去见孙权，加强两国友好关系。
同年十月，邓芝抵达东吴。彼时东吴还未与魏国断交，对是否要与蜀国保持交好还犹豫不决，
故而没有马上接见邓芝。邓芝于是主动写信求见孙权。他表示自己此次前来不仅是为了蜀国，还是为了吴国。
孙权这才接见了邓芝，并向其表达了自己的顾虑。孙权表示自己虽愿与蜀国亲善，但是现今蜀国国君年幼，
加上国土面积小，发展受限，倘若魏军发起进攻，蜀国恐怕尚且难以自保。对此，邓芝分析称吴蜀两国坐拥四个州的土地；
吴王孙权具有定国安邦的才略，蜀国的诸葛亮也是当代人杰；蜀国周边具有许多险要的地方可以固守，
吴国则有吴松、钱塘、浦阳三江可以用以阻隔外敌。倘若两国能够结合各自的优势，结为同盟，
那么进可兼并天下，退也可三分鼎立。但是如果孙权臣服了魏国，那么魏国方面一定会让孙权前去洛阳朝见，
至少也会要求太子去做内侍。届时倘若孙权抗命，魏国就有顺理成章的理由出兵讨逆，征伐吴国。
而到那时，蜀国军队也必定顺长江而下，寻找时机进攻吴国。如此一来，江南之地也就不再归孙权所有了。
孙权思量许久，认为邓芝言之有理，于是便与魏国断绝关系，专与蜀国联合，并遣使者张温到蜀国回访。
建兴二年（公元224年），蜀国再次派遣邓芝出使吴国。孙权向邓芝表示，倘若天下太平，
蜀吴两国君主分而治之岂不是一件乐事。邓芝却称天上没有两个太阳，地上也不会有两个君王。
倘若消灭魏国后，吴国还不能够认清天命而归顺蜀国，那么为人之君就会各自去光大自己的德
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